作用機序

解説動画

本動画は、既存治療で効果不十分な尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症について解説しております。

乾癬の病態

乾癬は、遺伝因子と環境因子を背景に免疫系が活性化され、免疫細胞やTNF-α、IL-23、IL-17などのサイトカインが関与して、角化細胞（ケラチノサイト）の増殖・分化異常、表皮の過形成をきたすことが主な病態と考えられています^1)､2) 。

チロシンキナーゼ2（TYK2）の役割

TYK2はJAKファミリーに属する非受容体型チロシンキナーゼの一種で、乾癬を含む免疫介在性疾患の病態形成に重要な役割を果たすIL-23、
IL-12及びⅠ型IFNなどの炎症性サイトカインの受容体の細胞内領域に会合し、その下流の細胞内シグナル伝達を担っています^2）。

ソーティクツ®︎錠の作用機序

デュークラバシチニブは、TYK2のキナーゼドメイン内の触媒部位ではなく、シュードキナーゼドメイン内の機能制御部位に結合し、分子内相互作用により立体構造を変化させ、ATPの結合を妨げることで酵素活性を阻害します（アロステリック阻害^注））³⁾。
その結果、IL-23に誘導されるTh17及びTh22経路、IL-12に誘導されるTh1経路、Ⅰ型IFNが関与する免疫経路を阻害するなど、TYK2が介在する炎症や免疫応答を抑制すると考えられます^2)-5)。
乾癬及び乾癬性関節炎では、IL-23により分化誘導されたTh17細胞から産生されるIL-17が、ケラチノサイトの増殖や関節局所の炎症を惹起し、疾患病態の形成に関与すると考えられています^2)､6)。

デュークラバシチニブのTYK2依存性シグナル伝達経路に対する全血アッセイでの50%阻害濃度（IC₅₀値）は、他のJAKファミリーキナーゼJAK1、JAK2又はJAK3に依存するシグナル伝達経路に対するIC₅₀値に比べて約41分の1～208分の1以下であり、高い選択性が示されました（in vitro）^5）。